Болезнь Гентингтона — что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

Причины

К заболеванию ведет целый ряд причин.

У хореи Хантингтона – генетическая основа. Наследуется она по аутосомно-доминантному признаку. Участок короткого плеча четвертой хромосомы, ответственный за выработку белка гентингтина, в норме имеет 36 повторов тринуклеотидов цитозинаденина-гуанина. В некоторых случаях патологические изменения ведут к увеличению повторов до 121.

К развитию вторичной хореи приводит стрептококковая инфекция, ревматизм, нарушения в работе иммунной системы, черепно-мозговые травмы, сосудистые нарушения, интоксикация. Считается, что причины заболевания кроются в нарушениях обмена веществ, системной красной волчанке.

Болезнь хорея Гентингтона развивается по причине генетического нарушения и имеет такие особенности:

  • тип наследования при хорее Гентингтона аутосомно-доминантный: в паре, где есть хоть один больной, в большей половине случаев рождается ребенок с хореей;
  • если болезнь наблюдается у отца, прогрессирование хореи у ребенка идет значительно быстрее;
  • в результате заболевания происходит гибель нейронов головного мозга, которые отвечают за контроль и координацию произвольных движений, а также регуляцию мышечного тонуса.
В группу риска обычно входят люди, имеющие больного хореей родителя. Болезнь может проявиться в любом возрасте, правда, случаи заболевания детей довольно редки. В основном она дает о себе знать в возрасте от 20 до 50 лет, иногда и позже.

Также было замечено, что чаще хореей Гентингтона болеют мужчины.

  1. Иллариошкин Сергей Николаевич, член-корреспондент
    РАН, профессор, заместитель директора ФГБНУ Научный центр неврологии по
    научной работе. Руководитель Национального общества по изучению болезни
    Паркинсона и расстройств движений. Член Европейской ассоциации по
    болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и
    двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий
    неврологии.
  2. Клюшников Сергей Анатольевич, кандидат медицинских
    наук, ведущий научный сотрудник 5-го неврологического отделения ФГБНУ
    Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению
    болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по
    болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и
    двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий
    неврологии.
  3. Селивёрстов Юрий Александрович, кандидат
    медицинских наук, научный сотрудник 5-го неврологического отделения
    ФГБНУ Научный центр неврологии. Член Национального общества по изучению
    болезни Паркинсона и расстройств движений, Европейской ассоциации по
    болезни Гентингтона, Международного общества по болезни Паркинсона и
    двигательным расстройствам, Американской и Европейской академий
    неврологии.

Конфликт интересов отсутствует.

Патогенез

Что качается патогенеза хореи Гентингтона, есть проявления болезни на молекулярном уровне – эта тема еще недостаточно изучена.

Известно лишь, что болезнь Гентингтона развивается в результате увеличения тринуклеотидных повторов – цитозин-аденин-гуанин в первом экзоне гена.

При расширении полиглутаминовый участок белка гентингтина, меняя свою информацию, соединяется с другими белками. При этом происходит их слипание, в результате которого нарушаются межбелковые взаимодействия. Все это ведет к апоптозу (гибели) клеток.

Возникает атрофия мозга, теряется контроль над движениями и тонусом мышц со стороны черного вещества, отвечающего за эти функции. Поражаются также базальные ганглии, которые контролируют движения и поведение.

БГ развивается вследствие мутации в гене HTT (ранее известном как IT-15),
который расположен в дистальном участке короткого плеча четвёртой
хромосомы (область 4p16.3). Суть мутации заключается в экспансии
(увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG
(цитозин–аденин–гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35.

Таким
образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на
одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации
БГ [1]. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок
гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков
аминокислоты глутамина.

Крайне редко встречаются случаи гомозиготного
носительства мутации БГ. Примечательно, что гомозиготное носительство
мутации не влияет значимым образом на клинические особенности и возраст
дебюта БГ по сравнению с гетерозиготным носительством. Экспрессия гена HTT
наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она
выражена в головном мозге и яичках [1].

Функция белка гентингтина
остаётся до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин,
содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток
головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели. С
патоморфологической точки зрения, наиболее характерным для БГ является
постепенно нарастающая атрофия структур полосатого тела (хвостатое ядро и
скорлупа) с последующим вовлечением в патологический процесс других
областей головного мозга, включая кору больших полушарий.

Примечательно,
что, по данным наблюдательных исследований PREDICT–HD и TRACK–HD,
незначительно выраженные клинические проявления моторной дисфункции,
когнитивных и поведенческих изменений начинают проявляться у носителей
мутации БГ ещё до момента (примерно, за 10 лет) установления
клинического диагноза этого заболевания, а избирательная региональная
атрофия вещества головного мозга начинает развиваться уже за 12–15 лет
до клинического дебюта БГ [1].

БГ характеризуется полной пенетрантностью, т.е. при наличии
соответствующей мутации заболевание развивается в 100 % случаев,
если субъект доживает до соответствующего возраста. Возраст дебюта БГ
имеет обратно пропорциональную зависимость от количества CAG-повторов —
чем их больше, тем раньше появляются симптомы заболевания.

Так, при
наличии CAG-экспансии в 36–39 повторов дебют БГ с большой вероятностью
можно ожидать после 65 лет, а в случае 60 CAG-повторов и более вероятнее
всего развитие ювенильной формы БГ с дебютом в возрасте 20 лет и ранее.
На долю ювенильной формы БГ, в среднем, приходится около 5 %
пациентов.

Таким образом, учитывая, что носитель мутации может не дожить
до возраста дебюта БГ в силу иных причин, формально, наличие
CAG-экспансии в 36–39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью.
Вместе с тем, величина CAG-экспансии определяет возраст дебюта БГ
примерно на 56 % — остающаяся вариабельность может быть следствием
как влияния иных генетических различий (в том числе мозаицизм и
соматическая нестабильность CAG-повторов), так и действия факторов
внешней среды [2].

Величина экспансии CAG-повторов, как правило, нарастает в последующих
поколениях, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии —
так называемый феномен «отцовской передачи». Увеличение из поколения в
поколение числа CAG-повторов приводит к более раннему проявлению в
каждом последующем поколении симптомов БГ (феномен антиципации).

Список литературы

БГ — болезнь Гентингтона

ИМТ — индекс массы тела

КТ — рентгеновская компьютерная томография

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

МГК — медико-генетическое консультирование

МКБ 10 — Международная классификация болезней десятого пересмотра

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

ЭЭГ — электроэнцефалография

UHDRS — Унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington’s Disease Rating Scale)

UHDRS–TFC — шкала общей функциональной способности (раздел UHDRS)

UHDRS–TMS — шкала общей двигательной оценки (раздел UHDRS)

1. Bates G., Tabrizi S., Jones L. Huntington’s disease / G. Bates, S. Tabrizi, L. Jones, Oxford University Press (UK), 2014.

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

2. Bates G.P. et al. Huntington disease // Nature Reviews Disease Primers. 2015. (1). C. 15005.

3.
Kay C. et al. Huntington disease reduced penetrance alleles occur at
high frequency in the general population // Neurology. 2016. № 3 (87).
C. 282–288.

4. Killoran A., Biglan K.M. Current therapeutic
options for Huntington’s disease: Good clinical practice versus
evidence?based approaches? // Movement disorders. 2014. № 11 (29). C.
1404–1413.

5. Kivela J.E. et al. Anesthetic Management of Patients
with Huntington Disease // Anesthesia {amp}amp; Analgesia. 2010. № 2 (110).
C. 515–523.

6. Nance M. et al. A Physician’s Guide to the Management of Huntington’s Disease // 2011.

7.
Pringsheim T. et al. The incidence and prevalence of Huntington’s
disease: A systematic review and meta?analysis // Movement disorders.
2012. № 9 (27). C. 1083–1091.

8. Rawlins M.D. et al. The Prevalence of Huntington’s Disease // Neuroepidemiology. 2016. № 2 (46). C. 144–153.

9.
Reilmann R., Leavitt B.R., Ross C.A. Diagnostic criteria for
Huntington’s disease based on natural history // Movement disorders.
2014. № 11 (29). C. 1335–1341.

10. Shoulson I. et al. Assessment
of functional capacity in neurodegenerative movement disorders:
Huntington’s disease as a prototype // Quantification of neurologic
deficit. Boston: Butterworths. 1989. C. 271–283.

11. Genetic
testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society
of Human Genetics // European Journal of Human Genetics. 2009. № 6 (17).
C. 720–721.

12. D?sam?ricq G., et al. Guidelines for clinical
pharmacological practices in Huntington»s disease // Revue Neurologique.
2016. № 8-9 (172). С. 423–432.

Симптоматика патологии

Хорея Гентингтона выражена такими симптомами:

  • в самом начале может наблюдаться неусидчивость и суетливые движения со стороны больного, которые не расцениваются его родственниками как признак заболевания;
  • возникают гримасы и непроизвольная мимика;
  • мышечный тонус ослабевает;
  • появляются неконтролируемые движения, выражающиеся в резких взмахах руками и ногами, подергивания шеей (все это напоминает танцевальные движения);
  • постепенно эти проявления прогрессируют, что приводит к инвалидизации больного;
  • во сне гиперкинезы исчезают, но при возникновении стрессовых ситуаций или эмоциональном напряжении усиливаются;
  • при детской форме болезни часто наблюдаются судороги;
  • походка становится пританцовующей и раскачивающейся, сопровождаясь при этом кивками головой;
  • наблюдается нарушение памяти, узнавания лиц и предметов, развивается деменция;
  • речь вследствие гиперкинеза речевой мускулатуры становится медленной, сопровождаясь лишними звуками и движениями (причмокивания, вздохи);
  • теряется способность самостоятельно одеваться или принимать пищу;
  • возникает вспыльчивость, бредовые идеи, паника, наклонности к суициду, иногда наблюдается апатия;
  • могут усиливаться вредные привычки – алкоголизм, игромания и прочие;
  • часто наблюдается гиперсексуальность;
  • на поздних стадиях могут появляться психозы, сопровождающиеся зрительными и слуховыми галлюцинациями;
  • осложнениями болезни являются пневмония, сердечная недостаточность, которые зачастую и приводят к летальному исходу;
  • поначалу больной может усилием воли подавлять симптомы проявления болезни и самостоятельно передвигаться, но потом функция контроля ослабевает.

Виды болезни

Различают два вида хореи Гентингтона:

  1. Классическая хорея – симптомы начинают проявляться после 35 лет, болезнь способна передаваться от любого из родителей и протекает довольно медленно. Бывает и так, что ввиду позднего проявления заболевания и его неспешного прогрессирования родные могут и не заметить, что человек болен, так как он может умереть по какой-то другой причине.
  2. Вестфаль-вариант – мало распространенный вид заболевания (примерно 7 – 10 % всех случаев). Оптимальным условием для его возникновения является высокое содержание в организме гена, провоцирующего болезнь Хантингтона. Как правило, передается от отца, проявляется до 20 лет (так называемая ювенильная форма). Отличается быстрым прогрессированием.

По формам хорею Гентингтона классифицируют следующим образом:

  • классическая гиперкинетическая – клиническая картина выражается, в основном, проявлением гиперкинезов (неконтролируемых движений);
  • акинетико-ригидная (вариант Вестфаля) – в основном наблюдается мышечный тонус, в то время как гиперкинезы незначительные;
  • психическая – проявляется в нарушениях психики (память ослабевает, мышление замедляется, часто возникает вспыльчивость).

Термины и определения

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона
— это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное
заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной
пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных
повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на
коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин.

Клиническая картина болезни Гентингтона характеризуется развитием
двигательных (хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения,
миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства
и пр.), психических (депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства,
тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства,
гиперсексуальность и пр.) и когнитивных нарушении?, а также ряда других
(потеря массы тела вплоть до кахексии, нарушение сна и пр.) расстройств.

Пресимптоматическое (досимптоматическое) генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации свидетельствует о неизбежном развитии в течение жизни у субъекта, ассоциированного с ней состояния.

Предиктивное генетическое тестирование — это генетическое тестирование, при котором факт выявления той или иной мутации не означает,
что ассоциированное с ней состояние неотвратимо разовьётся когда-либо в
течение жизни субъекта; таким образом, предиктивное генетическое
тестирование является более общим понятием по отношению к
пресимптоматическому генетическому тестированию, т.к.

Результаты исследований: изменения в синаптической передаче при болезни Хантингтона

Изучать синаптическую передачу можно различными способами. Например, это можно делать, проникнув в нейронную цепочку с помощью методов электрофизиологии. Нейрон проявляет свою активность с помощью электрического тока, который можно измерить. Если экспериментатор возьмет цепочку из двух нейронов и, активировав один нейрон, зарегистрирует электрическую активность второго, он сможет выяснить, насколько хорошо проходит сигнал.

Другой способ изучать функционирование синаптической передачи — исследовать морфологию нейрона. Дело в том, что многие нейроны (в том числе, нейроны коры и стриатума) имеют особые выросты мембраны — шипики, которые нужны им именно для образования синапсов (рис. 2). Чем более активно нейрон «общается» со своими соседями, тем больше на его поверхности шипиков. Взяв на вооружение эти два подхода, мы решили исследовать, как работает синаптическая передача при БХ.

Дендритные шипики на поверхности стриатного нейрона

Рисунок 2. Дендритные шипики на поверхности стриатного нейрона. Шипики — небольшие выросты на поверхности нейрональных отростков; на увеличенном изображении они отмечены стрелками.

фото автора статьи

В качестве модели для изучения болезни Хантингтона была использована клеточная культура из нейронов коры и стриатума. Для приготовления культуры незрелые нейроны из изучаемых зон мозга мышей высаживаются в чашки Петри, где они формируют полноценные нейрональные отростки и нейронные цепочки (рис. 3).

в них наблюдается ряд клеточных процессов, характерных для мозга пожилых людей. Кроме того, с возрастом в нейронах мышей YAC128 происходит накопление мутантного белка хантингтина и его агрегатов, поэтому изучение нейрональной культуры на этих двух этапах дает представление о том, что происходи в мозге пациента с БХ на ранней и на поздней стадиях заболевания.

Шипики разных типов на поверхности дендрита

Рисунок 4. Шипики разных типов на поверхности дендрита — микрофотография и схематическое изображение.

Для начала мы исследовали морфологические отличия между двумя линиями, т.е. сравнили их внешний вид. Для нормальных нейронов стриатума характерно наличие большого количества шипиков, благодаря чему их называют средними шипиковыми нейронами (СШН). Именно шипики формируют большую часть синаптических контактов между нейронами стриатума и коры, и для осуществления нормальной синаптической передачи важно наличие определенного их количества.

Так же важно и «качество» шипиков: в современной нейробиологии их разделяют на три группы согласно размеру и форме (рис. 4): грибовидные, тонкие и пеньковые. При этом шипики разных типов выполняют разные функции: считается, что только грибовидные шипики формируют активные синапсы, в то время как тонкие и пеньковые контактов с другими нейронами не образуют.

Для того, чтобы узнать, сколько грибовидных шипиков должно быть на СШН в норме, на всех этапах морфологического анализа как контроль использовалась культура нейронов из головного мозга мышей дикого типа. Оказалось, что количество шипиков на СШН стриатума на 14 день культивирования (молодые нейроны) одинаково в культурах YAC128 и дикого типа, но на 20 день (у «старых» нейронов) наблюдаются значительные изменения (рис. 5).

В «постаревшей» культуре YAC128 снижается общее количество шипиков, причем относительное количество грибовидных шипиков, которые образуют активные синапсы, уменьшается в два раза [10]. Получается, что морфологические изменения нейронов, свидетельствующие о нарушении синаптической передачи, развиваются только к «старости» (на поздней стадии заболевания). Значит, на ранних этапах корень проблемы должен лежать в другой области.

Морфологический анализ нейронов стриатума

Рисунок 5. Морфологический анализ нейронов стриатума.а — шипики нейронов на 14 и 20 дни культивирования. На микрофотографиях показаны участки дендритов нейронов. Относительное количество шипиков разных типов отмечено на круговой диаграмме: зеленый — грибовидные шипики, красный — тонкие шпики, черный — тонкие шипики. На 20 день культивирования на поверхности нейронов YAC128 снижается доля грибовидых шипиков и возрастает доля пеньковых. б — Плотность дендритных шипиков (среднее количество шипиков на участке дендрита длиной 10 мкм) на нейронах дикого типа и YAC28.

Поэтому мы сравнили электрофизиологические характеристики двух линий. Это возможно благодаря электрической активности нейронов, которую можно зарегистрировать с помощью специального метода, называемого пэтч-кламп. Для этого к поверхности нейрона прикладывают тонкую стеклянную пипетку, внутри которой находится электрод.

Когда нейрон активируется, на его клеточной мембране изменяется напряжение, и это изменение регистрируется электродом. Если взять два связанных синаптическим контактом нейрона и, возбуждая один, регистрировать ответную электрическую активацию на втором, можно измерить эффективность передачи сигнала через синапс (рис. 6).

Схема эксперимента при совместном применении оптогенетики и электрофизиологической регистрации

Рисунок 6. Схема эксперимента при совместном применении оптогенетики и электрофизиологической регистрации. Нейрон коры активируется при освещении синим светом, а на контактирующем с ним нейроне стриатума производится регистрация ответной активности с помощью стеклянной пипетки с электродом.

Чтобы активировать нейрон, можно использовать несколько способов. Можно добавить в окружающую его жидкость химическое вещество, открывающее ионные каналы, что приводит к электрическому возбуждению нейрона. Можно стимулировать нейрон электрическим током. Но мы для своих экспериментов выбрали более тонкий инструмент воздействия на нейроны, а именно — оптогенетику.

Этот подход основан на внесении в нейроны специальных светочувствительных белков — опсинов, в результате чего и сами нейроны становятся чувствительными к свету (рис. 7). В результате, освещая нейроны светом определенной длины волны, можно изменять их активность. Освещение синим светом возбуждает нейрон, а желтым — вызывает торможение (т.е. подавляет активность нейрона).

Опсины

Рисунок 7. Опсины — светочувствительные белки, обеспечивающие движение ионов через клеточную мембрану и изменение активности нейронов.Каналородопсин (ChR2) вызывает деполяризацию мембраны и активацию нейрона, галородопсин (NpHR) вызывает гиперполяризацию мембраны и торможение нейрона.

Электрическая активность нейронов выражается в резких скачках напряжения на клеточной мембране и появлении вследствие этого электрического тока. Эти резкие скачки называются спайками или потенциалами действия и длятся несколько миллисекунд (рис. 8). Мы выяснили, что чем дольше нейрон освещается синим светом, тем больше спайков он за это время создает.

Пример записи, получаемой при электрофизологической регистрации активности нейрона

Рисунок 8. Пример записи, получаемой при электрофизологической регистрации активности нейрона. Спайки (потенциалы действия) отражаются на записи в виде вертикальных линий, показывающих резкие скачки мембранного тока.

В наших экспериментах мы использовали пару молодых (14 дней) нейронов коры и стриатума, связанных синаптическим контактом. Нейрон коры активировали синим светом, а на нейроне стриатума производили регистрацию ответной активности. Оказалось, что для возникновения ответа на нейроне стриатума нужна определенная длительность освещения (порог активации).

Если длительность освещения была ниже порогового значения, то спайк на нейроне стриатума возникал в ответ не на каждую вспышку света. И что самое важное: порог активации для нейронов из мозга здоровых мышей отличался от мышей YAC128 (с мутацией в гене хантингтина). Наиболее ярко эта разница была видна при 50%-активации нейрона стриатума, т.е.

Приложение В. Информация для пациентов

  • Рекомендуется
    уделять достаточно времени при общении с пациентами и членами их семей
    проведению медико-генетического консультирования [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3).

Болезнь
Гентингтона (БГ) — наследственное прогрессирующее заболевание головного
мозга, основным внешним клиническим проявлением которого являются
непроизвольные движения рук, ног, туловища, нередко мимических мышц
лица, которые могут сопровождаться нарушениями настроения и поведения, а
также памяти и мышления.

Такие «лишние», избыточные насильственные
движения (или гиперкинезы, говоря языком медицинской терминологии)
называются хореей. В начале заболевания они носят едва заметный,
«случайный» характер. Например, может быть лёгкое шевеление пальцами
рук, подрагивание плеч, избыточные движения губ, притоптывание стопой
или «дёргание» ногой.

Нередко на ранних стадиях заболевания явных
гиперкинезов не видно, но улавливается некоторое двигательное
беспокойство человека — он, как говорится, «не сидит на месте». В
дальнейшем, по мере развития заболевания, хореические гиперкинезы
усиливаются, затрагивают все? новые и новые группы мышц.

Меняется
походка, неврологи иногда называют её «танцующей». Насильственные
движения языка, мышц глотки и гортани приводят к нарушению речи — часто
становится очень трудно понять, что пациент говорит. Это же является
причиной нарушения глотания у многих больных. Гиперкинезы усиливаются
при волнении, физической нагрузке и, как правило, полностью исчезают во
сне.

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

Нередко пациенты не замечают своих непроизвольных движении?, либо
стараются игнорировать их. Однако постоянная мышечная активность
отнимает у больных много сил, что часто проявляется характерной жалобой
пациентов на общую слабость. При длительном многолетнем течении
заболевания интенсивность гиперкинезов нередко снижается, и избыточная
двигательная активность сменяется общей заторможенностью и
малоподвижностью.

Хореические гиперкинезы являются самым ярким, но далеко не
единственным проявлением БГ. Характерными проявлениями заболевания
являются нарушения памяти, мышления, интеллектуальной деятельности, то
есть то, что неврологи называют когнитивными нарушениями, или
расстройствами познавательной функции головного мозга, присущей
человеку.

Часто задолго до появления гиперкинезов человек жалуется на
плохую память, невозможность запомнить прочитанную страницу книги,
просмотренную телепередачу, ухватить суть того, о чём говорит
собеседник. Как правило, давние события жизни остаются в памяти, а
страдает, в первую очередь, кратковременная память.

Нарушается
концентрация внимания, человек становится рассеянным. Одновременно
утрачивается аналитическая функция головного мозга, способность к
абстракциям, обобщениям и логическим умозаключениям, мышление становится
примитивным, наблюдается утрата привычных интересов. Пациенту
становится всё труднее справлять с повседневными делами в быту и на
работе.

Наконец, ещё одна группа симптомов БГ позволяет рассматривать данное
заболевание как пример психоневрологической патологии. Страдают
личностные характеристики человека, изменяется его характер, появляются
эмоционально-волевые и, нередко, психические нарушения. Эти проявления
БГ подчас становятся наиболее инвалидизирующим и травмирующим фактором,
тяготящим не только пациента, но и членов его семьи, друзей, коллег по
работе.

В целом, на фоне когнитивных нарушении? наблюдается разрушение
ядра личности. Нередко человек становится раздражительным, гневливым,
агрессивным, ищет причины своего заболевания в других людях. Возможно
асоциальное или просто неадекватное поведение. В ряде случаев
присоединяется психиатрическая симптоматика в виде бреда и
галлюцинации?.

При этом часто встречается бред ревности, бред
воздействия, когда пациенту кажется, что на него кто-то воздействует,
парализует его волю и разум и т.д. Для коррекции подобных проявлении? БГ
требуется помощь квалифицированных психиатров. В других случаях пациент
становится вялым, апатичным, замыкается в своём собственном мире.

Течение БГ отличается медленным, но неуклонным прогрессированием на
протяжении 15–20 лет, хотя возможны и периоды более или менее длительной
стабилизации на фоне подобранного современного лечения. Заболевание не
поражает жизненно важные центры дыхания и кровообращения и напрямую не
приводит к смерти.

Однако пациент может погибнуть на фоне общего
истощения, присоединения инфекции, воспаления лёгких вследствие
выраженной обездвиженности, нарушении? глотания и попе?рхивания твёрдой и
жидкой пищей. Поэтому на поздних стадиях БГ большое значение
приобретает правильно организованный общий уход за больным, гигиена
тела, кормление (в том числе, жидкой или измельчённой пищей, иногда
через зонд).

Следует отметить, что многие пациенты отличаются изрядным
аппетитом, несмотря на общее сильное похудание. Это связано с тем, что
при БГ во многих случаях нарушается нормальное всасывание и усвоение
питательных веществ. Поэтому необходимо обеспечить пациентам калорийное и
полноценное с диетической точки зрения питание.

Причиной развития БГ является изменение структуры (мутация) гена под названием HTT,
кодирующего белок гентингтин. Этот ген есть у всех людей; он
располагается на четвёртой хромосоме. При БГ увеличивается количество
одного из участков этого гена — так называемых CAG-повторов. Если их
больше 35, это говорит о наличии у человека мутации БГ.

БГ может передаваться по наследству и имеет так называемый
аутосомно-доминантный тип передачи. Что же это означает? Заболевание
наследуется от одного из больных родителей с вероятностью 50 %. Пол
родителей при этом не имеет значения, в равной степени болезнь
передаётся и от мужчин, и от женщин.

Болеть могут тоже лица обоего пола.
Необходимо помнить, что вероятность передачи патологического (или
«мутантного», как говорят специалисты-генетики) гена 50 % не
означает, что заболеет обязательно половина детей. Важной
характеристикой аутосомно-доминантного механизма наследования гена БГ
является так называемый вертикальный путь передачи с большим числом
случаев заболевания в каждом поколении без пропусков.

Если в каком-то
поколении все родственники являются генетически здоровыми, то дальнейшее
наследование заболевания в роду прекращается — через поколение БГ не
передаётся. Однако возможен «ложный» пропуск поколения, в случае, если
какой-либо индивидуум унаследовал мутантный ген заболевания и, передав
его своим детям, преждевременно скончался, не успев, таким образом,
дожить до возраста начала заболевания.

В этом случае говорить о пропуске
поколения некорректно, так как указанный выше индивидуум не был
«генетически здоровым». В связи с этим отметим, что ген БГ имеет так
называемую полную пенетрантность, то есть при унаследовании индивидуумом
мутантного гена БГ неизбежно развивается в случае, если он доживёт до
типичного возраста начала заболевания в зависимости от тяжести мутации.

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

Наблюдения многих специалистов-неврологов и генетиков позволили выделить
ряд особенностей наследования мутантного гена при БГ. Так, отмечено,
что, как правило, в каждом последующем поколении наблюдается более
раннее начало заболевания и более тяжёлое его течение. Это явление
получило название «антиципация».

Близко к этому феномену находится и так
называемый «эффект отцовской передачи», заключающийся в том, что БГ с
более ранним началом и более тяжёлым течением развивается,
преимущественно, при передаче по отцовской линии. При многократном
наследовании БГ по линии отца возможно начало заболевания в юношеском
или даже детском возрасте.

Ювенильные (с началом болезни до 20 лет) случаи заболевания имеют
особую клиническую картину, отличную от классической БГ. Как правило, с
самого начала развиваются скованность и малоподвижность без хореических
гиперкинезов, глубокая умственная отсталость. Такие случаи БГ отличаются
особенно бурным прогрессированием и приводят к смерти в течение
нескольких лет с момента начала на фоне общей дистрофии и крайней
степени истощения.

Носительство мутации БГ может быть выявлено при проведении
соответствующего генетического тестирования. Для его проведения
достаточно взять кровь пациента или родственника из группы риска;
проведение анализа обычно занимает около двух недель. Суть этой
диагностической процедуры заключается в определении длины участка гена
БГ, содержащего CAG-повторы, с точным подсчётом их количества.

ДНК-диагностика у клинически здоровых родственников больных с БГ
проводится исключительно на добровольной основе с предварительным
заполнением ими информированного согласия после получения всех
разъяснении? относительно возможных последствий от результатов
проведения пресимптоматического генетического тестирования.

Следует подчеркнуть, что, в соответствии с требованиями международных протоколов, генетическое тестирование не проводится здоровым детям из группы риска
по просьбе их родителей до достижения ими возраста совершеннолетия (18
лет). Это делается с целью защиты прав ребёнка при получении родителями
информации о носительстве их ребёнком мутации БГ.

Юный гражданин должен
сам сознательно принять решение о необходимости прохождения процедуры
генетической диагностики без какого-либо нажима извне со стороны
родственников, включая родителей. Исключение составляют случаи
ювенильной БГ, где генетическое тестирование является не
пресимптоматическим, а диагностическим.

Диагностические методики

Чтобы диагностировать хорею Гентингтона, сначала проводится первичное обследование пациента и оценивается его неврологический статус. По результатам исследования назначается инструментальное и лабораторное обследование, которое включает в себя:

  1. Компьютерную томографию – оценивает состояние головного мозга, давая возможность выявить нарушения в нем.
  2. Магнитно-резонансную томографию – дает те же результаты, что и предыдущий метод, а также помогает увидеть состояние миелиновой оболочки нервов и позволяет исключить демиелинизирующие (аутоимунные) заболевания.
  3. Позитронно-эмиссионную томографию – позволяет делать выводы про обменные процессы в ЦНС (центральной нервной системе). С помощью такого исследования можно выявить патологию еще до начала явного проявления.
  4. Генетическое исследование. Проводится анализ крови, изучается ДНК пациента, что позволяет выявить болезнь.
  5. Диагностику до рождения. Проводится изучение клеток плода, находящегося в утробе матери, на предмет генетических отклонений.

Вывод: нарушение синаптической передачи и нейродегенеративные заболевания

Исследование подтвердило нашу первоначальную догадку: нарушение работы стриатума при БХ связано, прежде всего, с нарушением синаптической передачи. Нейроны стриатума перестают «слышать» команды нейронов коры, и, в результате, человек начинает терять контроль над своими движениями. Но на ранней стадии заболевания эти нарушения носят функциональный характер и, вероятно, обратимы.

Результаты этой работы подталкивают и к другому важному заключению: при изучении нейродегенеративных заболеваний ученым следует обратить больше внимания на синаптическую передачу и взаимодействие нейронов. Мы знаем достаточно много о том, как влияет накопление амилоидных агрегатов при болезни Альцгеймера на жизнедеятельность клетки, и какие нейроны погибают при развитии болезни Паркинсона, но это все еще не привело к появлению эффективной терапии.

Возможная причина этих неудач — мы не учитываем последствия нарушения синаптических связей — те, которые мы открыли при исследовании болезни Хантингтона. Хочется надеяться, что наши находки подскажут исследователям направление для разработки эффективных способов лечения болезни Хантингтона, и Тринадцатая наконец-то будет здоровой!

Исследование было проведено в лаборатории молекулярной нейродегенерации СПбГПУ (зав. лаб. — проф. Техасского университета Илья Борисович Безпрозванный) под руководством к.б.н. Дмитрия Николаевича Артамонова.

  1. Hayden M.R. Huntington’s Chorea. New York: Springer, 1982;
  2. DR Langbehn, RR Brinkman, D Falush, JS Paulsen, MR Hayden, on behalf of an International Huntington’s Disease Collaborative Group. (2004). A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington’s disease based on CAG length. Clinical Genetics. 65, 267-277;
  3. Идентифицированы белки, «слипающиеся» при болезни Гентингтона;
  4. Sara Imarisio, Jenny Carmichael, Viktor Korolchuk, Chien-Wen Chen, Shinji Saiki, et. al.. (2008). Huntington’s disease: from pathology and genetics to potential therapies. Biochem. J.. 412, 191-209;
  5. Claire-Anne Gutekunst, Shi-Hua Li, Hong Yi, James S. Mulroy, Stefan Kuemmerle, et. al.. (1999). Nuclear and Neuropil Aggregates in Huntington’s Disease: Relationship to Neuropathology. J. Neurosci.. 19, 2522-2534;
  6. Boxun Lu, James Palacino. (2013). A novel human embryonic stem cell-derived Huntington’s disease neuronal model exhibits mutant huntingtin (mHTT) aggregates and soluble mHTT-dependent neurodegeneration. The FASEB Journal. 27, 1820-1829;
  7. Benjamin Ray Miller, Ilya Bezprozvanny. (2010). Corticostriatal circuit dysfunction in Huntington’s disease: intersection of glutamate, dopamine and calcium. Future Neurology. 5, 735-756;
  8. Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт;
  9. Karl Deisseroth. (2011). Optogenetics. Nat Methods. 8, 26-29;
  10. Артамонов Д.Н., Коржова В.В., Ву Д., Рыбальченко П.Д., Им К., Красноборова В.А., Власова О.Л., Безпрозванный И.Б. (2013). Нарушения синаптической передачи при болезни Хантингтона на кортикостриатной модели культуры нейронов. «Биологические мембраны». 30, 1–13;
  11. Оптогенетика голография = прозрение?.

Способов лечения хореи Гентингтона не обнаружено современной медициной. Все, что врачи могут сделать – это уменьшить степень проявления болезни и продлить трудоспособность пациента, препятствуя его инвалидизации.

Чем раньше болезнь будет выявлена, тем проще будет это сделать. На более поздних стадиях хорея не поддается лечению.

Как проявляется болезнь хорея Гентингтона у детей на фото

Поэтому при первых признаках заболевания нужно немедленно обратиться к невропатологу за консультацией.

Что касается медикаментов, применяемых при этом, то для уменьшения выраженности гиперкинезов используются антидофаминергические препараты, относящиеся к нейролептикам.

Они также оказывают антипсихотическое действие.

На фоне хореи обычно развивается деменция – болезнь, проявляющаяся в нарушении интеллекта. Особенностями данной формы слабоумия являются:

  1. Медленное прогрессирование заболевания, которое составляет 10-15 лет. При этом больной может себя обслуживать, но теряет интеллектуальные способности.
  2. Внимание пациента нарушено, а его мышление работает «скачками».
  3. Наблюдается обратная зависимость между развитием деменции и степенью выраженности расстройства психики (бред, мания преследования).

Для реабилитации при обнаружении деменции легкой или средней степени обычно используют терапию занятостью, тренинги по развитию мышления. Также большую роль играет поддержка тех, кто присматривает за больным.

1.3 Эпидемиология

БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. её распространённость
составляет менее 10 случаев на 100 000 населения.
Распространённость БГ в Российской Федерации в целом никогда не
оценивалась — существуют разрозненные эпидемиологические данные по
распространённости БГ в отдельных регионах России;

Распространённость БГ в мире имеет ряд особенностей. По данным,
систематического обзора и метаанализа Pringsheim et al., этот показатель
составляет 5,7 на 100 000 населения в Северной Америке, Европе и
Австралии, в то время как в Азии распространённость БГ существенно ниже —
0,4 на 100 000 населения [8].

По данным систематического обзора Rawlins et al., распространённость
БГ (на 100 000 населения) в различных регионах мира следующая: Азия
— 0,4; Центральная и Восточная Европа — 2,17; Северная Америка — 7,33;
Океания — 5,63; Великобритания — 6,68; Западная Европа — 3,6 [9].

Исходя из текущих представлений о распространённости БГ в Европе, в
России можно ожидать от 3 000 до 8 000 только симптомных
носителей мутации БГ.

Примечательно, что помимо семейных случаев БГ существуют и пациенты
без отягощённого по этому заболеванию семейного анамнеза, у которых
мутация БГ возникла de novo. Такие случаи составляют, по различным оценкам, 5–10 % от общего количества пациентов с БГ.

Особый интерес в эпидемиологическом контексте представляет
исследование Kay et al., в котором были проскринированы образцы ДНК
7 315 субъектов из общей популяции США, Шотландии и Канады (образцы
ДНК были деидентифицированы, клинические данные по субъектам
отсутствовали) [3]. По результатам анализа выяснилось, что в
обследованной выборке на каждые 400 человек приходился один носитель
мутации БГ (т.е.

250 на 100 000 населения); при этом
распространённость носительства CAG-повторов в интервале 36–39 (так
называемая зона неполной пенетрантности БГ) составила 1 на 500 человек
(или 200 на 100 000 населения), а распространённость носительства
CAG-экспансии в 40 и более повторов оказалась 1 на 2 500 человек
(или 40 на 100 000 населения).

Прогноз

Сколько проживет человек, у которого диагностирована хорея, зависит от вида патологии. При малой хорее легкой формы прогноз в целом благоприятный, зависит от своевременности лечения и того, насколько правильно оно подобрано. Появление осложнений дыхательной и сердечно-сосудистой системы ведет к тяжелым последствиям.

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

Ревматическая хорея у беременных может привести к смерти за короткий срок.

Прогноз у больных хореей Гентингтона – неблагоприятный. Летальный исход наступает в среднем через пятнадцать лет, при ювенильной форме – через 10 лет.

Некоторые формы хорей поддаются лечению, выполнение профилактических мер позволит избежать рецидива. К этой группе болезней относится ревматическая хорея. Пока не поддается лечению хорея Гентингтона. Однако ученые проводят многочисленные исследования и, возможно, в скором будущем можно будет справиться с этой генетической патологией.

Для подготовки статьи использовались следующие источники:Селиверстов Ю. А., Клюшников С. А. Дифференциальная диагностика хореи // Журнал Нервные болезни — 2015.

Селиверстов Ю. А., Клюшников С. А. Современные подходы к медикаментозной коррекции хореи при болезни Гентингтона // Журнал Нервные болезни — 2014.

В среднем люди, страдающие хореей Гентингтона, живут 45-55 лет. При этом смерть наступает по прошествии 10-15 лет с момента, когда болезнь проявила себя.

Обычно причиной этому становится не сама болезнь, а различные ее осложнения, такие как пневмония, сердечные заболевания. Часто причиной смерти больного является также суицид.

Профилактика болезни

Болезнь Гентингтона - что это за болезнь? Симптомы и лечение болезни Гентингтона

В настоящее время не существует способов, которые могли бы помочь остановить развитие болезни Хантингтона. Единственный способ – зная о вероятном наличии заболевания у родственников, необходимо до планирования беременности сделать анализ ДНК для выявления генетической мутации.

Профилактические меры, направленные на предотвращение вторичных патологий, включают здоровый образ жизни, своевременное лечение вирусных и бактериологических инфекций, правильное питание.

  • Рекомендуется
    информировать пациентов и ухаживающих за ними лиц/членов семей о
    целесообразности при необходимости адаптировать места проживания с целью
    минимизации рисков травматизации пациентов вследствие нарушений
    контроля произвольных движений (например, убрать ковры, о которые
    пациент может запнуться, расставить мебель таким образом, чтобы больной
    мог опираться на неё при передвижении по помещению), а также — на
    поздних стадиях заболевания, когда развиваются постуральные нарушения, —
    носить пациентам защитные приспособления при передвижении на длительные
    расстояния (наколенники, налокотники и пр.) или использовать
    коляски/ходунков [1].
  • Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3).

Если у человека в роду есть больные хореей, то возникает необходимость проведения генетического анализа на наличие дефектного гена. Если таковой будет обнаружен, то носителю противопоказано иметь детей с целью предотвращения их заболевания.

Потому как даже если наследник больного родителя не страдает проявлениями данного недуга, то риск его развития у будущего ребенка составляет 25%.

Предотвратить же болезнь не представляется возможным, так как она заложена на генетическом уровне.

Из всего вышесказанного можно заключить, что основной способ борьбы с болезнью Гентингтона – это раннее выявление признаков заболевания и своевременное обращение за помощью к врачу.

А единственный способ предотвратить развитие хореи в своем роду – это отказаться от идеи иметь собственных детей в том случае, если у вас в семье есть родственники, страдающие от данного недуга.

1.5 Классификация

Этиология хореи

Принимая во внимание особенности генетики БГ, носительство мутации этого заболевания может быть разделено на асимптомный (premanifest) и симптомный (manifest) периоды. Асимптомный период подразделяется на досимптомный (presymptomatic),
в течение которого у носителя мутации БГ не отмечается никаких
субъективных, клинических или измеряемых инструментально изменений (как
правило, это 10–15 лет до дебюта БГ), и продромальный (prodromal),
который характеризуется постепенным появлением слабо выраженных
двигательных, когнитивных и (или) поведенческих изменений, не
позволяющих при этом поставить формально клинический диагноз БГ [10].

Существует несколько вариантов классификации симптомных носителей мутации БГ.

Общий балл TFC

Стадия БГ

Общая характеристика

11–13

1

Ранние стадии

7–10

2

4–6

3

Стадия умеренных клинических проявлений

1–3

4

Поздние стадии, или стадии развёрнутых клинических проявлений

0

5

По клиническому фенотипу на основании превалирования определённого синдрома условно различают следующие формы БГ:

  1. «Классическая» гиперкинетическая.
  2. Ригидная:
  • ювенильная (вариант Вестфаля) — дебют в 20 лет и раньше;
  • поздняя: нередко
    является следствием прогрессирования БГ с трансформацией клинической
    картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию с экстрапирамидной
    мышечной ригидностью; примерно у 10 % взрослых пациентов дебют БГ
    происходит с акинетико-ригидного синдрома с минимальными проявлениями
    хореи [7].
  1. Психическая (не имеет самостоятельного значения и
    выделяется при резком превалировании психических симптомов над
    неврологической симптоматикой).

2.2 Физикальное обследование

  • Рекомендуется подробно осмотреть пациента на предмет наличия
    различных вариантов двигательных расстройств: хореи (неритмичные,
    отрывистые, кажущиеся произвольными движения), атетоза (замедленные,
    извивающиеся, червеобразные движения), баллизма (резкие, размашистые
    движения, как правило, вовлекающие конечность целиком), дистонии
    (неритмичные медленные мышечные сокращения, часто приводящие к
    формированию патологической позы), миоклонуса (внезапные, отрывистые
    движения по типу «удара электрическим током»), паркинсонизма [1].

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендуется проводить консультацию психиатра при выявлении на
    первичном осмотре признаков клинических проявлений поведенческих
    нарушений [1].
  • В случае наличия у пациента на поздних стадиях БГ тяжёлой дисфагии,
    которая является одной из причин прогрессирующего снижения массы тела, а
    также может привести к аспирационной пневмонии, рекомендуется
    рассмотреть возможность проведения чрескожной эндоскопической
    гастростомии [1].
  • Для коррекции дизартрии на ранних стадиях заболевания рекомендуется назначать логопедические занятия [1].
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock
detector